plastik-ambalaj.com

Hidrojel Temelli Yara Örtülerinde Kullanılan Doğal Biyopolimerler

Özet

Yaraların onarımı, insan yaşamı boyunca meydana gelen en karmaşık biyolojik süreçlerden biridir. Yara iyileşmesi, yaralanmayı takiben dokuyu yeniden yapılandıran hücreler, hücre dışı matris ve büyüme faktörleri arasındaki çoklu etkileşimleri içeren dinamik bir süreçtir. Kazalar, yanıklar, travmalar, kronik yaralar ve hastalıkların neden olduğu çeşitli cilt yaralanmaları önemli sağlık sorunları oluşturabilir. Bu amaçla, cilt lezyonlarını ve topikal yaraları tedavi etmek ve onarmak için uygun ve güvenli materyaller için artan bir talep vardır.

Yara örtüleri, yüksek su emme kapasitesine sahip, yara yüzeyinde nemli ortam sağlayan, gaz alışverişine izin veren, toksik olmayan, iyileşen dokunun yerini alması için canlı vücudunda yaralanan dokuyla benzeyen (biyouyumlu), yaradan kolayca çıkartılabilen, canlı vücudundaki dokuların işlevlerini yerine getirmek veya desteklemek için üretilen, sentetik veya doğal kaynaklı malzemelerden üretilmelidirler. Yara örtüleri epitelizasyon ve yarada hücre çoğalmasını sağlarken yara izi oluşmasının riskini azaltmak için de nemli bir ortam sağlamalıdır. Gazlı bez gibi geleneksel yara örtüleri, yara bölgesine güçlü yapışmalarından dolayı pansuman değişiklikleri sırasında ağrıya ve daha fazla travmaya neden olurlarken hidrojel bazlı pansumanlar, soğutma etkisi sağlama ve dokuya düşük yapışma özellikleriyle ağrıyı azaltmaktadır. Hidrojellerin yaklaşık olarak %90’ı su ve %10’u doğal ya da sentetik polimerlerden oluşmaktadır. Bu yüksek su kapasitesi, hidrojelleri kuru yaraları iyileştirmek için uygun hale getirmektedir. Hidrojeller gözenekli yapıları sebebiyle geçirgen olup, CO2, O2 ve su buharının sürekli değişimini sağlamaktadır. Ayrıca hidrojellerin polimerik ağ yapıları, vücuttaki hücredışı ortam ile benzemektedir. Bu özellikler hidrojelleri yara örtüsü amacıyla kullanıma uygun hale getirmiştir.   

Medikal uygulama alanında kullanılan hidrojeller, kollajen ve kitosan gibi doğal biyopolimerlerden sentezlenebileceği gibi, sentetik biyopolimerlerden de hazırlanabilmektedir. Doğal veya sentetik polimerlerle, rejeneratif tıp, ilaç dağıtımı ve doku yapıştırıcıları gibi farklı biyomedikal uygulamalara yönelik çeşitli çapraz bağlama kimyasına dayalı çok sayıda hidrojel geliştirilmiş olup özellikle biyomedikal uygulamalar için, doğal hücre dışı matrisin özelliklerine benzeyecek şekilde tasarlanmaktadır. Bu çalışmada, hidrojel temelli yara örtülerinde kullanılan bazı doğal biyopolimerlerin özellikleri ve etkinliklerinden bahsedilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Hidrojel, yara örtüsü,  doğal biyopolimerler

1.Giriş

Vücudun en dış organı olan deri, yanık yaraları ve morluklar gibi travmalara karşı son derece savunmasızdır. Bu hasarlar, insanları uzun süre rahatsız eden çeşitli akut ve kronik yaralar oluşturan cilt veya derin doku kusurlarına neden olabilir. Bununla birlikte, fibroz, hipertrofik skarlar veya ülserler gibi patolojik iyileşme süreçleri büyük sakatlıklara yol açabilirler [1]. Kronik yaralar genellikle sık pansuman değişikliği nedeniyle fiziksel kısıtlamalara yol açtığından hastanede kalış süresini de arttırırken aynı zamanda hastaların yaşam kalitelerini de azaltır [2]. Dünya çapında yaklaşık 20 milyon hasta kronik yaralardan şikâyetçidir [3]. Bu nedenle, yaraların iyileşmesine yüksek etkinlik ile nasıl yardımcı olunacağı konusunda yara örtüleri, yara onarımını desteklemek için sıklıkla kullanılan araçlardır [4]. 

Yara iyileşmesi, cildin düzenli bir şekilde yenilenme kapasitesini gösterir [1]. Yara iyileşmesi dinamik bir süreçtir ve bir yara örtüsünün performans gereksinimleri iyileşme ilerledikçe değişebilir. Ayrıca, sıcak, nemli bir ortamın hızlı iyileşmeyi teşvik ettiği yaygın olarak kabul edilmektedir ve çoğu modern yara bakım ürünü bu koşulları sağlamak için tasarlanmıştır. Örneğin, yanık yaralanmalarında sıvı dengesi çok önemlidir çünkü yanık yaralanması, vücuttan eksüdasyon ve buharlaşma ile aşırı su kaybı vücut ısısında düşüşe ve metabolik hızda artışa neden olabilir. Bunun yanı sıra, pansumanın uygulama ve çıkarma kolaylığı ve uygun yapışma gibi bazı özelliklerinin de olması gerekir, böylece bakterilerin çoğalması için sıvı dolu cepler oluşturmaları için herhangi bir alanları kalmaz [5]. Yara örtüleri, yarayı sadece dış rahatsızlıklardan korumakla kalmayıp aynı zamanda yara kapanması için ideal bir ortam sağladığından, yara iyileşmesi için belirgin bir şekilde önemlidir. Bununla birlikte, çoğu yara sargısının onarım sürecine yardımcı olmak için ek aktif bileşenlere ihtiyacı vardır [4]. Yara örtüleri, yüksek su emme kapasitesine sahip, gaz alışverişine izin veren, toksik olmayan, iyileşen dokunun yerini alması için canlı vücudunda yaralanan dokuyla benzeyen (biyouyumlu), yaradan kolayca çıkartılabilen, canlı vücudundaki dokuların işlevlerini yerine getirmek veya desteklemek için üretilen, sentetik veya doğal kaynaklı malzemelerden üretilmelidirler [6, 7]. Yara örtüleri epitelizasyon ve yarada hücre çoğalmasını sağlarken yara izi oluşmasının riskini azaltmak için de nemli bir ortam sağlamalıdır. Çok sayıda yara pansuman malzemesi mevcuttur ve ayrıca konu ile ilgili çok sayıda araştırma devam etmektedir. Gazlı bez gibi geleneksel yara örtüleri, yara bölgesine güçlü yapışmalarından dolayı pansuman değişiklikleri sırasında ağrıya ve daha fazla travmaya neden olurlarken hidrojel temelli pansumanlar, soğutma etkisi sağlama ve dokuya düşük yapışma özellikleriyle ağrıyı azaltmaktadır [2].  Hidrojellerin yaklaşık olarak %90’ı su ve %10’u doğal ya da sentetik biyopolimerlerden oluşmaktadır. Bu yüksek su kapasitesi, hidrojelleri kuru yaraları iyileştirmek için uygun hale getirmektedir. Hidrojeller gözenekli yapıları sebebiyle geçirgen olup, CO2, O2 ve su buharının sürekli değişimini sağlamaktadır [8]. Ayrıca hidrojellerin polimerik ağ yapıları, vücuttaki hücredışı ortam ile benzemektedir. Bu özellikler hidrojelleri yara örtüsü amacıyla kullanıma uygun hale getirmiştir [2].   

Biyomedikal uygulama alanında kullanılan hidrojeller, kollajen, kitosan, jelatin, hiyolüronik asit, aljinat, selüloz gibi doğal biyopolimerlerden sentezlenebilmektedir. Doğal  biyopolimerlere, rejeneratif tıp, ilaç dağıtımı ve doku yapıştırıcıları gibi farklı biyomedikal uygulamalara yönelik çeşitli çapraz bağlama kimyasına dayalı çok sayıda hidrojel geliştirilmiş olup özellikle biyomedikal uygulamalar için, doğal hücre dışı matrisin özelliklerine benzeyecek şekilde tasarlanmaktadır.

Hidrojellerin Yara Örtüsü Uygulama Alanında Kullanımı ve Çapraz Bağlanma Mekanizması

Hidrojeller, nemli yara iyileşmesinin özelliklerini iyi sıvı emilimi ile birleştirir ve iyileşmenin izlenmesine izin vermek için de şeffaf olur [5]. Biyolojik uygulamalarda yaygın olarak kullanılan, yapısındaki fonksiyonel gruplara bağlı olarak uygun bir çözücü ortamında ağırlıklarının 1000 katına kadar şişebilen, çapraz bağlı üç boyutlu ağ yapısına sahip [9], canlı sistemlerindeki yaralanmaları iyileştirmek için önemli rol oynayan [10] hidrojellerin, antibakteriyel ve toksik olmama gibi özellikleri vardır [11]. Hidrojellerin kolay şekil almaları ve yara yüzeyinden kolayca temizlenmeleri büyük bir avantaj sağlamaktadır [7].

Hidrojeller elastik yaprak, amorf jel ya da film olarak uygulanmakta olup, yaprak formundakiler, ideal yara örtüsü özelliklerinin çoğuna sahiptirler [7].  Yaprak veya jel formda kullanılabilen [6] hidrojellerin, protein ve hücre gibi biyolojik bileşenleri absorbe etme eğilimi zayıftır [7]. Yapısına katılan bazı moleküller sayesinde sıcaklık, pH, iyonik kuvvet, elektrik ve manyetik alana duyarlı akıllı hidrojeller sentezlenebilir [9]. Hidrojellerin, biyotıp ve doku mühendisliği alanında, yapay organ yapımında, bazı fizyolojik vücut sıvılarının taşınmasında, denetimli salım sistemlerinde, ilaç taşıyıcı sistemlerinin hazırlanmasında, bazı istenmeyen türlerin çeşitli ortamlardan uzaklaştırılmasında, tarımsal alanda gübrelerin ve tarım ilaçlarının çevreye denetimli salımlarının sağlanmasında kullanıldığı bilinmektedir [12-14]. 

Yara örtüsü olarak kullanılan hidrojeller kuru, nekrotik, yüzeysel, eksudasız ve infekte olmayan yaralarda kullanılırken ikincil örtü kullanılmalı veya sık değiştirilmelidirler [15]. Hidrojel temelli yara örtüleri biyolojik doku ile etkileşime girmeden metabolitlere karşı geçirgendir ve herhangi bir tahrişe neden olmaz [16]. Hidrojel, yapısından dolayı cilde oksijen giriş çıkışını sağlayabilmekte  [7, 9] ve nem geçirgenliği özelliği de ağır yaralardaki sıvı birikimini önlemektedir [17]. Uzun veya küresel gözeneklere sahip makro gözenekli hidrojeller, nano gözenekli süngerlerde, antibakteriyel ve yara iyileştirici ilaçlarda, ince filmler gibi çok sayıda biyopolimer bazlı yara iyileştirici malzemelerde kullanılabilir [18].  Gözenekliliğin rastgele veya düzenli dağılması çapraz bağlanma derecesinin bir fonksiyonu olup, çapraz bağlanma süresi arttıkça düzenlilik artmaktadır [19].  

Hidrojeller fiziksel ve kimyasal yöntemler ile hazırlanabilirler. Her iki yöntemde de monomerleri çapraz bağlayarak ağ yapısı elde edilir. Kimyasal yöntemde kovalent bağlar etkiliyken, fiziksel yöntemle hazırlamada elektrostatik güçler ve hidrojen bağları etkilidir. Fiziksel bağlı jeller ısıtma yoluyla polimer çözeltisi haline geri dönebilir fakat kimyasal yöntemle üretilen hidrojeller kovalent bağların kuvveti sebebiyle daha kalıcıdır [20]. Bu yüzden kullanılan çapraz bağlayıcılar da hidrojellerin performansında etkilidirler. Hidrojelin biyouyumluluk ve biyobozunurluk performansı, kullanılan malzemelere bağlıdır [21].

Yara Örtüsü Uygulamasında Kullanılan Doğal Biyopolimerler

Biyomalzemeler, biyolojik sistemleri geliştirmek, tedavi etmek ya da herhangi bir doku, organ veya vücut fonksiyonunun yerine geçmek için ara yüzey oluşturan malzemeledir. Biyomalzemeler içinde biyopolimerler önemli bir rol oynar. Biyopolimerler bozunma özelliklerine göre biyobozunur ve biyobozunur olmayan biyopolimerler olarak ikiye ayrılır [22]. Örneğin, kemik onarım, kemik sabitleme ya da dişçilik malzemerinin insan vücudunda bozunmadan uzun süre kalması beklenir. Doku mühendisliği, rejeneratif tıp, gen terapisi ve kontollü ilaç salınım sektörlerinde kullanılan biyomalzemelerin biyobozunur olması istenmektedir. In vivo ortamların çeşitliliği ve karmaşıklığı nedeniyle, in vivo uygulamaları için çeşitli spesifik özelliklere sahip biyopolimerlere ihtiyaç vardır [23].

Biyouyumlu hidrojeller ise, yara iyileşmesinde, ilaç salımında, çevre uygulamalarında (membran prosesleri), gıda kaplamalarında, gıda üretimi uygulamalarında olmak üzere pek çok alanda kullanılmaktadır [20]. 

Hidrojellerin geliştirilmesinde kullanılan doğal biyopolimerlerin kullanımı giderek önem kazanmıştır. Bu nedenle, polisakkaritler ve türevleri (örn., Aljinatlar, kitosan, heparin ve selüloz), proteoglikanlar ve proteinler (örn., Kolajen, jelatin, fibrin, keratin) gibi doğal polimerler, yara yönetimi ve tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Genellikle insan vücudu tarafından tanınan makromoleküllere uygun biyolojik bozunabilirlik, biyouyumluluk ve benzerlik gösterirler. Doğal biyopolimerlerin çeşitli alternatifleri arasında, selüloz ve türevleri, yara sargısı, ilaç dağıtımı ve doku mühendisliği dahil olmak üzere birçok alanda hidrojellerin ve kompozitlerin üretimi için doğal bir kaynak olarak geniş çapta kullanılmıştır. Genellikle biyouyumluluk, biyolojik olarak parçalanabilirlik, suda çözünürlük, bolluk ve düşük maliyet ve çevre dostu olmanın faydalarını sunarlar [24].

Son yıllarda polisakkaritler canlı organizmalardan kolay elde edilmelerinden dolayı ilgi çekmektedir [25]. Doğal polimerlerden sentezlenen hidrojellerin, sentetik hidrojellere nispeten biyouyumluluk ve biyobozunurluk gibi önemli avantajlarının yanı sıra  doğal polimer bazlı hidrojeller  genelde zayıf mekanik özelliklere sahiptirler [26].

Biyolojik ortamlarda sıkça tercih edilen hidrojellerin ve hidrojel yapımında kullanılan bazı doğal biyopolimerlerin özellikleri şöyledir.

Doğal polimerlerden kitin, selülozdan sonra yeryüzündeki ikinci en yaygın doğal polisakkarittir [27]. Kitan olarak adlandırılan tam asetillenmiş formdaki kitin doğada mevcuttur. Her yıl yaklaşık yüz milyar ton kitin farklı kaynaklardan elde edilmektedir [28]. Böceklerin, kabukluların ve mantarların dış iskeletlerinden elde edilen, doğal, çözünmeyen, toksik olmayan, antijenik olmayan, antimikrobiyal aktiviteye ve iyi adsorpsiyon özelliklerine sahip, biyo-uyumlu ve biyo-bozunur özelliklere sahiptir [29, 30]. Kitin, zayıf çözünürlüğü nedeniyle sulu çözelti ve organik çözücüler içinde bulunmaz [10]. Organik asitler, antibiyotikler ve enzimler gibi mayalama yan ürünlerinden de elde edilebilir. Yakın dönemde süngerlerin iskelet oluşumları içinde tespit edilmiş ve deniz süngerlerinden izole edilebildiği bildirilmiş olan kitin [27], kemik dokusu mühendisliği ve biyomühendislik gibi uygulamalarda en çok çalışılan malzemelerden biridir [30, 31].

Kitinin birçok türevi bulunmakla beraber, bunlar arasında en önemlisi, kitinin deasetilasyonu sonucu üretilen kitosandır [32]. Kitosanın geçmişi 19. yüzyıla kadar uzanmaktadır [10]. Katyonik bir polimer olan kitosan lineer, yarı kristalin ve kısmen N-deasetillenmiş polimerik (1 → 4) bağlı 2-amino-2-deoksi-β-D-glukopiranoz birimlerinden oluşan bir kitin türevi olup, 120°C'de NaOH ile işlenmesi ile elde edilen bir polisakkarittir [28, 33, 34]. Kitinden elde edilen bir malzemenin kitosan olabilmesi için deasetilasyon sonucunda en az % 60 miktarında D-glukozamin içermesi gerekmektedir [35]. Deasetilasyon derecesi, kitinin yapısında bulunan asetil grupların uzaklaştırılma derecesi olarak tanımlanmaktadır. Deasetilasyonun derecesine bağlı olarak, çoğunlukla birincil alifatik amino grupları biçiminde olan %5 - 8 (w/v) arasında azot içerir.  Deasetilasyon derecesinin farklılığı başta çözünürlük olmak üzere molekül ağırlığını ve viskoziteyi etkilemektedir. Kitosanın kitine göre avantajlarının en önemlisi çözünürlüktür. Kitin çok miktarda molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağlarına sahip olan yarı kristalin bir polimerdir. Bu sebeple derişik asit çözeltilerinde ve bazı toksik çözücülerde çözünmektedir. Kitosan ise katyonik bir polimer olmasından dolayı pH 6’dan düşük çözeltilerde kolaylıkla çözünmektedir [36]. Asidik ortamlarda kitosanın yapısında bulunan NH2 grubu –NH3+’a dönüşür, böylece ortamdaki anyonik gruplarla etkileşime girer. Bu sayede protonlanmış durumda olan kitosan katyonik polielektrolit davranış göstererek viskozitesi yüksek, zıt yüklü molekül ve yüzeylerle etkileşime giren bir polimer haline gelir [37]. Kitin üzerinde serbest amin grupları yoktur, ancak kitosandaki D-glukozamin yapıları seyreltik asitlerle protonlanarak çözünürlük kazanmaktadır. Bu amino gruplardan dolayı kitosan farklı malzemelerle kompleks oluşturabilir. Kitosan pozitif yüklenen tek doğal polisakkarittir ve üzerinde bulunan amino ve hidroksil grupları başka malzemelerle kovalent bağlar oluşturmasını sağlar. Kitinin deasetilasyon derecesi %0, kristalliği %100’dür. Kitosanın deasetilasyon derecesinin maksimum olduğu yerde kristalliği sıfıra yakındır. Kitosan çoğunlukla yara örtüsü, yapı iskeleti ya da antimikrobiyal uygulamalarda kullanılır [28]. İdeal bir yara örtüsünün özelliklerinin çoğuna sahip olduğu bilinen kitosan hidrojel yara örtüleri, yüksek su tutma özelliklerinden dolayı kurumuş olan yara yüzeyine uygulandıklarında yaranın iyileşmesi için gerekli su ihtiyacını karşılayabilmekte [7, 9] ve yaraya yapışmayan nemli yapısı sayesinde yaranın sıcaklığını ayarlayarak soğutucu bir etki sağlarken ağrıyı azaltma özelliğine de sahip olup [38] yara yatağından kolayca ayrılabilmektedir [6]. Kitosan, yara dokusu içinde hücre dışı bir glikozaminoglikan bileşeni olarak bütünleşen mükemmel bir muko yapışkan polimerdir [39]. Kitosan bazlı malzemeler; filmler, hidrojeller, lifler, tozlar ve mikro / nanopartiküller gibi çeşitli formlarda hazırlanabilir. Düşük toksisitesi, kan ve dokularla biyouyumluluğu nedeniyle ticari ve biyomedikal alanlarda kullanımında artış gözlenmektedir [40]. Kitosan hidrojelleri fiziksel olarak birleşme ya da kimyasal olarak çapraz bağlama gibi çeşitli yollarla sentezlenebilmektedir [41].  Fiziksel hidrojeller tersinir olup, zincir dolanmaları, Van der Waals kuvvetleri, hidrojen bağları, hidrofobik veya elektronlar aracılığıyla etkileşimler gibi fiziksel etkileşimlerle çapraz bağlıdırlar [9, 41].  Kararlı hidrojeller çapraz bağlayıcılar eklenerek ya da çapraz bağlayıcı eklemeden polimer zincirleri arasındaki direk etkileşim ile elde edilebilir Kovalent bağlı kitosan hidrojelleri tersinir olmayan kovalent bağlarla oluşturulan kimyasal hidrojelerdir [41].

Kitin ve kitosan 5-floro urasile bağlanarak tümörler için terapötik ajan olarak kullanılmaktadır [42]. Vücudun çeşitli bölgeleri için ilaç taşıyıcı olarak kullanılan oküler, oral ve nazal ilaç dağıtımında rol oynarlar [30]. Fiziksel özellikleri, kitinin deasetilasyon derecesine, moleküler ağırlığına, yapısındaki amino ve asetamido gruplarının dizisine ve ham maddenin saflığına bağlıdır [43, 44]. Isıya duyarlı kitosan jelatin hidrojelleri, glokom ve oküler hipertansiyonu kontrol etmek ve tedavi etmek için kullanılır [30]. Kitosanın fibroblast oluşumunu hızlandırdığı ve iyileşmeye bağlı erken faz reaksiyonlarını artırdığı düşünülmektedir [40]. İpek fibroin ile kitosan karışımı elektrospinning sürecini kolaylaştırır ve uygun biyouyumluluk sağlar [45]. Kitosan, mukozal zarın kapalı bağlantılarını açma özelliğine sahiptir ve güçlü moleküller arası hidrojen bağları nedeniyle yalnızca asidik çözelti içinde çözünebilir [46, 47]. Kitosanın, omurgalılarda ağırlıklı olarak lizozim ve bazı bakteriyel enzimler tarafından parçalandığı bilinmektedir [10]. Kitin ve kitosan bazlı hidrojeller, biyouyumlu, toksik olmama, yara küçülmesini ve iyileşmesini hızlandırma yeteneğinden dolayı yara örtüsü, yara sargısı, yara bölgesine ilaç uygulaması, doku mühendisliği ve ilaç dağıtım taşıyıcıları gibi sağlık alanındaki çeşitli uygulamalarda kullanılmaktadırlar [6, 48]. Kutlusoy v.d (2016) [35], yaptığı çalışmada kitosanın biyouyumluluğunun hazırlanış metoduna ve deasetilasyon miktarına bağlı olduğu belirtilmiştir. Deasetilasyon miktarı arttıkça biyouyumluluğun arttığı gözlenmiştir. Dolayısıyla kitosanın hücre uyumluluğunun kitine göre daha fazla olması bu sebeptendir. Islam ve ark. (2019) [49], yaptıkları çalışmalarında kitosanın deasetilasyon derecesinin artmasının biyobozunurluğunu azalttığını, seyreltik asitlerde çözünürlüğünü ve biyouyumluluğunu arttırdığını belirtmişlerdir. Düşük deasetilasyon derecesine sahip kitosanlar bozunmaya daha yatkın olup yüksek deasetilasyon derecelerindeki kitosanlar ise daha iyi çözündüklerinden kullanımları daha kolaydır [49]. 

Hidrojel yara sargılarının üretimi için kullanılan jelatin [38], oldukça düşük elastisite modülüne sahip olduğu için düşük mekanik iritasyona sebep olur. Ayrıca kanla, vücut sıvılarıyla veya dokularla temas halindeyken yüksek biyouyumluluk gösterirler [28, 50].  Jelatin, kolajenin termal, fiziksel veya kimyasal olarak bozunmasıyla elde edilen doğal, toksik olmayan ve biyobozunur bir polimerdir. Düşük mekanik kararlılığa sahiptir, dolayısıyla fiziksel ve kimyasal olarak kolay çapraz bağlanabilir. Jelatinin çapraz bağlanması sonucu mekanik kararlılığı artırılmış olur [50]. Jelatin, hayvan derisinden, kemiklerinden ve nadiren de balık yüzgeçlerinden termal denatürasyon ile elde edilen, biyoprotein içeren  [28], lifli, çözünmez kolajenin bir türevi olup kırılarak elde edilen bir biyo-polimerdir. Kolajen dizilerine ve çok sayıda motife sahiptir, bu nedenle hücre bağlanmasını destekler [51]. Bu polimer, kollajenin üçlü sarmal yapısının denatüre edilmesiyle elde edilir, 2 farklı işlemden türetilen iki tür jelatin vardır: asitlerle işlenen jelatin A (pH 1-3) ve alkalin çözeltilerle işlenen jelatin B, iskele yapımı için en çok tercih edilen tür A'dır [52]. Jelatinin hammaddesi olan kolajen hayvansal dokularda en fazla bulunan proteindir [53]. Jelatinin iyonik yük ve molekül büyüklük özellikleri, elde edildiği kolajenin yapısına göre değişmektedir  [51]. 28 tip kolajen bulunmaktadır. Bunlardan en yaygını Tip I kolajendir ve daha çok deri, kemik ve tendon gibi bağ dokuda bulunur. Tip II kolajen ise özellikle kıkırdak dokuda bulunmaktadır. Tip III kolajen yaşa bağlı olarak büyük değişiklik gösteren bir proteindir. Diğer kolajen tipleri ise çok küçük miktarlarda bulunur ve genellikle dokudan dokuya farklılık gösterir [53]. Jelatinin büyük oranda glisin, prolin, alanin ve hidroksiprolin aminoasitlerinden oluşan [54], kısmen sıralı bir şekilde birbirine bağlanmış 18 amino asit içerdiği  [51] ve bir çok doku mühendisliği uygulamalarında iskele malzemesi olarak kullanıldığı bilinmektedir [55]. Jelatinin yapısındaki pirolin oranı yüksek ise daha güçlü jel haline gelebilmektedir [28]. Dünya çapında üretilen jelatinin yaklaşık %70’i gıda sanayi, %15’i ilaç sanayi ve %10’u fotoğraf sanayisinde kullanılmaktadır [53]. Jelatin, yüzey aktif madde, tersinir sol-jel işleme gibi mükemmel kimyasal ve fiziksel özelliklere [31] ve kendi ağırlığının 5-10 katından fazla su emme özelliğine sahiptir [38], biyouyumludur ve düşük fiyatı ile yara örtücü malzeme olarak kullanılabilmektedir [28]. Jelatin matrisler, yüksek biyolojik özellikleri, gözenekliliği ve değişken mekanik özellikleri nedeniyle cilt dokusu mühendisliği başta olmak üzere birçok biyomedikal uygulamalarında [31], ayrıca cerrahi prosedürler sırasında kanamayı durdurmak için hemostat olarak kullanılabilmektedir [55]. Jelatin zincirleri solüsyon içerisinde matriks oluşturmakta, bu yapı sulu ortamlarda şişme kabiliyetinde olup hidrojel yapı sağlamaktadır. Günümüzde, geniş su absorbe etme özelliğinden dolayı doğal hidrojellerin tıp, ilaç, tarım ve biyo çözünür gıda ambalajı alanında önemi artmıştır [56]. Jelatinin terapötik amaçlar için birçok mükemmel özelliği olmasına rağmen, sulu ortamda hızlı çözünmesi ve bozunması, doku mühendisliği ve yapı iskeletlerinin üretimi için kullanımını sınırlamaktadır [57]. Jelatinin önemli bir dezavantajı, 37°C veya üzerindeki sıcaklıklarda koloidal bir çözelti olarak çözünmesi ve oda sıcaklığından daha düşük sıcaklıklarda da jelleşmesidir [58, 59].  Gıda endüstrisinde jelleşme ve kıvam artırıcı olması sebebiyle geniş bir kullanım alanına sahiptir. Jelatini diğer hidrokolloidlerden ayıran en önemli farklılıkları insan vücut sıcaklığının altındaki sıcaklıklarda geri dönüşlü olarak eriyebilmesi, hayvansal kaynaklı doğal protein yapısında olması ve GRAS statüde bir katkı maddesi olmasıdır [56]. Jelatin ayrıca bir vasküler doku rejenerasyonu tekniği olarak hücre bağlanmasını güçlendirmek için bir kaplama maddesi olarak kullanılmaktadır [52].

Aljinat, kahverengi alglerden elde edilir, β-D-mannuronik asit ve α-L-guluronik asit ünitelerinde oluşan negatif yüklü bir polisakkarittir. Kaynağına ve işleme yöntemine bağlı olarak, molekül ağırlığı 10-1000 kDa arasında değişmektedir. Biyouyumlu, mukoadheziv ve immünojenik olmayan bir polimerdir. Aljinat çözeltisi üzerine çok değerlikli katyonların eklenmesi, hızlı bir şekilde iyonotropik jel oluşturur [60]. Bazı aljinat sargıların (örneğin, Kaltostat), interlökin-6 gibi yüksek seviyelerde tümör nekroz faktörleri üretmek için insan monositlerinin uyarılmasıyla yara iyileşmesini artırabileceği belirtilmiştir. Sitokinlerin yara bölgesinde üretilmesi, yara iyileşmesi için avantajlı bir pro-enflamatuar uyarıcı ile sonuçlandığı ve bu pansumanların yüksek biyoaktivitesinin aljinatlarda endotoksin varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir [5].

Hiyolüronik asit (HA) tekrarlayan D-glukuronik asit, D-N-asetil-glukozamin dimerik ünitelerden oluşan, sülfatlanmamış, dallanmamış, doğrusal bir glikozaminoglikandır. Her yerde bulunan, yüksek oranda hidratlanmış polianyon, serumda 100 kDa’dan sıvıda 8000 kDa’ya kadar değişen boyutlarda meydana gelir ve çoğu bağ dokusunun ekstrasellüler matriksine yayılır. Hyalüronik asit cildin ve dokuların iyi yağlanmasına, nemli kalmasına yardımcı olan bir maddedir. Aynı zamanda bir nemlendiricidir. Çevreden nem alan ve ciltte nemlenmeyi artıran bir cilt bakım bileşenleri kategorisidir [61, 62]. Hiyalüronik asit, ekstraselüler matriksin en önemli komponentlerinden biridir ve hidrofilik özelliği ile bilinir. Hiyalüronik asit makrofajlar tarafından sitokin üretimini ve dolayısıyla anjiogenezi uyarmakla görevli olup doğal yapısı gereği biyouygun ve biyolojik olarak parçalanır özelliktedir [7]. Bu nedenle de HA, doku mühendisliğinde ve rejeneratif tıpta yara örtüsü uygulamalarında yarar sağlayan yeni biyomalzemelerin oluşturulması için önemli bir yapı taşı olarak kabul edilen bir doğal polimerdir [61, 63]. Ying ve ark (2019) [4], kendiliğinden iyileşme aktivitesi gösterebilen yeni sargılar geliştirmek için, kolajen I ve hiyalüronik asitten oluşan enjekte edilebilir, vasküler hücrelerin büyümesi ve yara kapanması için hücre dışı matrisi taklit etmek üzere bir hidrojel, tasarlamışlardır. Bu hidrojel içinde kültürlenen insan mikrovasküler endotel hücreleri (HMEC) ve fibroblastlar, önemli proliferasyon davranışları göstermiş ve HMEC kültür hidrojelinde vasküler rejenerasyon olasılığına yol açan belirli bir düzeyde vasküler endotelyal büyüme faktörü gözlemlenmiştir. 

Ticari selüloz eterler arasında, karboksimetil selüloz (CMC), selüloz omurgası üzerinde çok sayıda karboksimetil grubuna sahip bir selüloz türevi olup en yaygın olarak kullanılan, suda çözünür, anyonik bir biyopolimerdir. Hidrofiliklik, biyo-yapışkanlık, pH duyarlılığı, toksik olmama ve jel oluşturma gibi karboksilat gruplarına dayanan bu özellikleri ile ilaç dağıtımında ve diğer biyomedikal araştırmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. CMC'nin özel tüyleri nedeniyle, ilaç dağıtımı ve özellikle oral uygulama maddesi olarak umut verici bir kullanım özelliği göstermiştir [64]. Genellikle biyouyumluluk, biyolojik olarak parçalanabilirlik, suda çözünürlük, bolluk, düşük maliyet ve çevre dostu olmanın faydalarını sunar. Özellikle son yıllarda, biyomedikal uygulamalar için selüloz ve türevleri gibi doğal polimerlere dayanan, genel absorbe edici materyallere kıyasla büyük miktarlarda su, tuzlu su veya fizyolojik solüsyonları absorbe etme kabiliyetine sahip üç boyutlu çapraz bağlı hidrofilik, lineer veya dallı polimerler olan süper emici hidrojeller (SAP) geliştirilmiştir.  Olumlu yapı stabilitesi ve biyouyumluluk özelliklerine rağmen, kimyasal olarak çapraz bağlı hidrojeller, polimerlerin (örneğin selüloz, kitosan) düşük suda çözünürlük ve yaygın olarak kullanılan kimyasal çapraz bağlayıcıların (örneğin formaldehit, glutaraldehit, epiklorohidrin) içsel sitotoksisitesi gibi dezavantajlar sunabilir. Bu dezavantajların üstesinden gelmenin bir alternatifi, suda çözünürlüğünü arttırmak için CMC gibi kimyasal olarak modifiye edilmiş polimer türevleri kullanarak hidrojel hazırlamak ve tüm süreç boyunca biyouyumlu ve çevre dostu çapraz bağlayıcıları (örneğin sitrik asit) kullanmaktır [24].   

Yara iyileşmesi sırasında, anjiyojenik kılcal filizler, fibrin / fibronektinden zengin yara pıhtısını istila eder ve birkaç gün içinde granülasyon dokusu boyunca mikrovasküler bir ağ halinde organize olur. Granülasyon dokusunda kollajen birikerek yara izi oluştururken, kan damarlarının yoğunluğu azalır. Endotel hücreleri, anjiyopoietin ve mast hücre triptaz gibi anjiyojenik sitokinler ve hücre dışı matris ortamı arasında dinamik bir etkileşim meydana gelir. Spesifik endotelyal hücre reseptörleri, yara onarımı sırasında kan damarlarındaki bu morfogenetik değişiklikler için kritiktir Özellikle, fibrin ve fibronektin için integrin reseptörü olan αvβ3, yara anjiyogenezi için gerekli görünmektedir  [65]. Yara iyileşmesinde birincil matrisler fibrin pıhtısı ve esas olarak yeni biriken kollajen tarafından oluşturulan granülasyon dokusudur. Bu yerel mikro ortamları temsil etmek için,  fibrin veya kolajen I'den oluşan biyomimetik hidrojeller kullanılır. Bu proteinler çok faydalıdır çünkü uygun bir iyonik kuvvetle kendi kendilerine birleşirler [1]. Fibrin, doku mühendisliğinde bir biyopolimer iskelesi olarak yaygın olarak kullanılan hemostazdan sorumlu kritik bir kan bileşenidir [66, 67]. Gil ve ark (2017) [39], yapmış oldukları çalışmada, muharebe yaralarında enfeksiyonu kontrol etmek için etkili bir ortam sağlamanın yanı sıra, iyileşme için gerekli olan konakçı hücrelerin toplanmasıyla iyileşmeyi iyileştirmek için bir araç formüle etmek gerekir. Bu sorunların üstesinden gelmek için, bir yarada uygulama kolaylığı ve stabilite için fibrin esaslı hidrojeller geliştirildi. Ahmed ve ark (2008) [66], iskele malzemesi olarak fibrin kullanarak organ ve doku rejenerasyonundaki en son gelişmeleri derlemişlerdir.

Dekstran, 1,6-glukozidik ve bazıları 1,3-glukozidik bağlantılar yoluyla uzun dallı zincirlere bağlanmış glikoz moleküllerinden oluşan, amilopektinin sindirilmesinden elde edilen doğal bir polisakkarittir [68, 69]. Bu polisakkaridin nispeten inert ve toksik olmayan davranışı sayesinde, düşük moleküler ağırlıklı dekstran plazma genişletici olarak kullanılabilmektedir [69]. Bu malzeme koloidal, hidrofilik, suda çözünür ve biyolojik sistemlerde etkisizdir ve hücre canlılığını neredeyse hiç etkilemez. Bu özellikler nedeniyle dekstran, antidiyabetik, antibiyotik, antikanser, peptid ve enzim dahil olmak üzere çeşitli terapötik ajanlar için bir taşıyıcı sistem olarak kullanılmaktadır [68]. Neovaskülarizasyon, derin yanık yaralanmalarında yara iyileşme sonuçlarının kritik bir belirleyicisidir. Dekstran bazlı hidrojellerin, üçüncü derece yanık yaralarında neovaskülarizasyonu ve cilt yenilenmesini teşvik etmek için öğretici iskeleler görevi görebileceği rapor edilmiştir. Dekstran hidrojelleri yumuşak ve esnektir, yanık yarası tedavisinin yönetimini iyileştirme fırsatları sunar [70]. Dekstranın en ilginç özelliği, glikokaliks taklit davranışı nedeniyle büyük biyouyumluluk ile birlikte kirlenmeme özelliğidir [69].

Yorum

Yaraların onarımı, insan yaşamı boyunca meydana gelen en karmaşık biyolojik süreçlerden biridir. Yara iyileşmesi, yaralanmayı takiben dokuyu yeniden yapılandıran hücreler, hücre dışı matris ve büyüme faktörleri arasındaki çoklu etkileşimleri içeren dinamik bir süreçtir. Bu nedenle, rejeneratif tıpta insan vücudunda bulunan karmaşık ortamı tamamen taklit edebilecek yeterli yapıları elde etmek için yeni teknolojiler hızla gelişmektedir. Kullanılacak malzeme türü, mükemmel sonuçların elde edilmesini belirleyen çok önemli bir seçimdir. Bu amaçla, yenilikçi bu malzemeler grubu içinde, doğal biyopolimerlerden elde edilen hidrojeller, kendisini çevreleyen mikro çevre ile etkileşime girebilen, biyouyumlu, toksik olmayan ve biyobozunur özellikleri dolayısıyla akıllı biyomalzemeleri temsil etmeleri açısından daha fazla avantaj sağlayabilir. Ancak, bu biyomalzemelerin mekanik özellikleri, hazırlanması ve standardizasyonu ile ilgili birçok yönün, klinik kullanım açısından hala geliştirilmesi ve iyileştirilmesi gerekmektedir. Şu anda piyasada bulunan pansuman türlerinden venöz bacak ülserleri, diyabetik yaralar gibi kronik yaraları tam olarak iyileştirebilen bir ürünün olmadığı belirtilmektedir. Bu nedenle, normal iyileşme sürecine müdahale eden başlıca faktörleri ele alan bir pansuman malzemesi geliştirmek, hastalara ve yara bakımını üstlenen sağlık personeline büyük ölçüde yardımcı olacaktır.

Gözden geçirilen yayınlar kapsamında bu derlemede, doğal olarak oluşan homopolisakkaritlere ve bunların diğer doğal olarak oluşan polimerlerle kombinasyonları ile hazırlanan hidrojel temelli farklı yara örtülerinin özellikleri sunulmuştur. Materyal seçimi, ideal bir yara pansumanını tasarlamak için önemli bir adımdır. Doğal olarak oluşan polimerler, içsel biyouyumlulukları, biyolojik olarak parçalanabilirlikleri ve cilt ve çevre dostu özelliklerinden dolayı mükemmel yara pansuman malzemeleridir. Bu yara örtüleri, yara iyileşmesini hızlandırmak için antibiyotikler, proteinler, metaller ve bazı biyoaktif maddeler içerebilir

Kitosan, mükemmel bir yara sargısı materyali sağlamak için üretim sürecinde kültür ortamına ilave edilerek bakteriyel selüloz ile birleştirilebilen fibroblast proliferasyonu, kolajen birikimi ve hyaluronik asit sentezi üzerinde olumlu etkileri olan antimikrobiyal aktiviteye sahiptir [71]. Antibiyotiklere karşı sürekli artan direnç ve bir dereceye kadar metalik nanopartiküllerdeki toksisite ile ilgili endişeler, alternatif antimikrobiyal ajanların araştırılmasını zorunlu kılmaktadır. 

Ayrıca, yara örtüleri ile biyosensörlerin entegre edilmesiyle pH'ı, nemi, enfeksiyonu izlemek veya malzemenin salgılanan ilaçlara tepkisini tetiklemek mümkün olmaktadır. Bu amaç için üretilecek yara örtüsü, uyarıcıya duyarlı olmalıdır, bu da doğal olarak oluşan polimerlerin doğal hallerinde elde edilmesi ile mümkün olabilecektir [72]. Bu nedenle, yara sargısı malzemelerini güvenilir bir şekilde kullanılabilen yeni uyarıcıya duyarlı doğal olarak oluşan polimerik sistemler geliştirmek, bizi doğal olarak oluşan polimerlere dayalı gelecekteki yara sargılarının üretimine bir adım daha yaklaştırabilir. 

Teşekkür: 

Bu çalışmaya katkılarından dolayı Uşak Üniversitesi Araştırma Fonu'na (Proje No: UPAP 06/ 2020/TP001) desteği için teşekkür ederiz

Kaynaklar

[1]   Moreno-Arotzena O,, Meier  J. G. ,  Amo C.,  García-Aznar J. M.   Characterization of Fibrin and Collagen Gels for Engineering Wound Healing Models, Materials, 2015, 8, 1636-1651, doi:10.3390/ma8041636

[2] Koehler, J., Brandl, F. P., Goepferich, A. M. Hydrogel wound dressings for bioactive treatment of acute and chronic wounds, European Polymer Journal, 2018, 100, 1-11.

[3] Carlson, B. 2016. Advanced Wound Care Markets Worldwide, Rockville, MD, USA: Kalorama Information.

[4] Ying H., Zhou J.,  Wang M.,  Su D.,  Ma Q., Lv G., Chen J.  In situ formed collagen-hyaluronic acid hydrogel as biomimetic dressing for promoting spontaneous wound healing , Materials Science and Engineering: C, 2019,101,  487-498.  

[5] Balakrishnan B., Mohanty M., Umashankar PR., Jayakrishnan A. Evaluation of an in situ forming hydrogel wound dressing based on oxidized alginate and gelatin, Biomaterials, 2005, 26, 32, 6335-6342.

[6] Mutlu S., Yılmaz E. Current Approaches in Wound Management, Gümüşhane University Journal of Health Sciences Rewiev, 2019, 8(4): 481 – 494.

[7] Kurtoğlu  A H.,  Karataş A. Current Approaches To Wound Therapy: Modern Wound Dressıngs,  J. Fac. Pharm, Ankara, 2009,  38 (3) 211-232.

[8] Şahiner, N., Sagbas, S., Şahiner, M., Silan, C., Aktas, N., Turk, M. Biocompatible and biodegradable poly(Tannic Acid) hydrogel with antimicrobial and antioxidant properties, International Journal of Biological Macromolecules, 2016, 82, 150–159.

[9] Şahiner M., Sağbaş, S., Turan A., Erdugan H., Şahiner N.  Yara Kaplama Malzemesi olarak Kollajen Esaslı Hidrojel Filmleri, Journal of Graduate School of Natural and Applied Sciences, 2018, 4,2, 103-116.

[10] Dash M., Chiellini F., Ottenbrite R.M., Chiellini E. Chitosan—A versatile semi-synthetic polymer in biomedical applications, Progress in Polymer Science, 2011,  36, 8, 981-1014.

[11] Baghaie S.,  Khorasani M T., Zarrabi A., Moshtaghian J. Wound healing properties of PVA/starch/chitosan hydrogel membranes with nano Zinc oxide as antibacterial wound dressing material, Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2017,  28,  18, 2220-2241.

[12] Calo E., Khutoryanskiy V V. Biomedical applications of hydrogels: A review of patents and commercial products, European Polymer Journal, 2015, 65, 252-267. 

[13] Pellá M C.G., Lima-Tenório M K., Tenório-Neto E T., Guilherme M R., Muniz E C., Rubira A F.   Chitosan-based hydrogels: From preparation to biomedical applications, Carbohydrate Polymers, 2018, 196, 233-245.

[14] Patel M., Nakaji‐Hirabayashi T., Matsumura K.Effect of dual‐drug‐releasing micelle–hydrogel composite on wound healing in vivo in full‐thickness excision wound rat model, Kjournal Of Bıomedıcal Materıals Research Part A ,2019, 107A, 5.uaki Matsumura

[15] Ersoy Y., Duran M., Tayyar A E. Tıbbi Tekstiller ve Yara Örtüsü, Düzce Üniversitesi Bilim ve Teknoloji Dergisi,2015, 3, 451-458

[16] Dhivya S.,  Padma V V., Santhini E. Wound dressings – a review, Biomedicine (Taipei). 2015, 5(4): 22.

[17] Singh R., Singh D. Radiation synthesis of PVP/alginate hydrogel containing nanosilver as wound dressing , J Mater Sci: Mater Med ,2012, 23:2649–2658 DOI 10.1007/s10856-012-4730-3

[18] Sakthiguru N., Sithiqu MA. Fabrication of bioinspired chitosan/gelatin/allantoin biocomposite film for wound dressing application, International Journal of Biological Macromolecules, 2020, 152, 1, 873-883.

[19] Chimene D., Kaunas R.,  Gaharwar A K. Hydrogel Bioink Reinforcement for Additive Manufacturing: A Focused Review of Emerging Strategies, Advanced Materials, 2020,  32, 1, 1902026.

[20] Şimşek, M. 2004. “Dekstran hidrojellerin enzimatik bozunma kinteğinin estrümantal tekniklerle incelenmesi”, Yüksek Lisans Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 0-103.

[21] Ullah F., Othman M B H.,   Javed F., Ahmad Z., Md.Aki H. Classification, processing and application of hydrogels: A review, Materials Science and Engineering: C, 2015, 57, 1, 414-433.

[22] Pasinli A. Biyomedikal Uygulamalarda Kullanılan Biyomalzemeler, Makine Teknolojileri Elektronik Dergisi 2004, (4) 25-34. 

[23] Çakmak AS. Investıgatıon Of Osteogenıc Dıfferentıatıon Of Mesenchymal Stem Cells Wıth Scaffolds Supported By Bıophysıcal And Bıochemıcal Stımulants, Hacettepe Üniversitesi FBE, Doktora tezi, 2014.

[24] Capanema N S V., .Mansur A A P.,  Jesus A C., Carvalho S M.,  Oliveira L C., Mansur H S. Superabsorbent crosslinked carboxymethyl cellulose-PEG hydrogels for potential wound dressing applications, International Journal of Biological Macromolecules, 2018, 106, 1218-1234. 

[25] Crini G. Recent developments in polysaccharide-based materials used as adsorbents in wastewater treatment, Progress in Polymer Science, 2005,  30, 1, 38-70.

[26]  Ulusoy A., Dikmen N. Applications of Hydrogel in Medicine, Archives Medical Review Journal, 2020; 29(2), 129-137 doi:10.17827/aktd.603432.

[27] Kadokawa J I. Ionic Liquid as Useful Media for Dissolution, Derivatization, and Nanomaterial Processing of Chitin, Green and Sustainable Chemistry, 2013, .3, 2A, ID:31971,7 pages DOI:10.4236/gsc.2013.32A003

[28] Yıldırım N., Küçük İ. Preparing and characterization of St.John’s Wort (Hypericum perforatum) incorporated wound dressing films based on chitosan and gelatin. Journal of the Faculty of Engineering and Architecture of Gazi University, 2020,  35:1 127-135

[29] Bilal M.,Rasheed T., Zhao Y., .Iqbal H MN. Agarose-chitosan hydrogel-immobilized horseradish peroxidase with sustainable bio-catalytic and dye degradation properties, International Journal of Biological Macromolecules, 2019, 124, 1, 742-749.

[30] Yadav H K.S., Dibi M., Mohammed A., Emad A. Chapter 13 - Thermoresponsive Drug Delivery Systems, Characterization, and Applications, Characterization and Biology of Nanomaterials for Drug Delivery, Nanoscience and Nanotechnology in Drug Delivery Micro and Nano Technologies, 2019, 351-373.

[31] Rusanu A.,  Tamaş AI., Vulpe R., Rusu A., Butnaru M., Vereştiuc L. Biocompatible and Biodegradable Hydrogels Based on Chitosan and Gelatin with Potential Applications as Wound Dressings, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 2017,  17, 7, 4584-591(8)https://doi.org/10.1166/jnn.2017.14298.

[32] Işık G., Yalçın H T., Cesur S. AYPE/Kitosan Polimerik Kompozitlerin Antimikrobiyal Gıda Ambalajı Uygulamaları, Plastik Ambalaj Teknolojisi Dergisi, 

[33] Zargar  V.,  Asghari M., Dashti A. A Review on Chitin and Chitosan Polymers: Structure, Chemistry, Solubility, Derivatives, and Applications, ChemBioEng Rev, 2015, 2, No. 3, 204–226.

[34] Del Valle L J., Díaz A., Puiggalí J. Hydrogels for Biomedical Applications: Cellulose, Chitosan, and Protein/Peptide Derivatives , Gels 2017, 3, 27; doi:10.3390/gels3030027.

[35] Kutlusoy, T. 2016. “Kitosan-ko-hyaluronik asit kriyojellerinin hazırlanması ve karakterizasyonu”,  Yüksek Lisans Tezi, Marmara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, İstanbul, 0-112.

[36] Muzzarelli, R.A.A. 2009. “Chitins and chitosans for the repair of wounded skin, nerve, cartilage and bone”, Carbohydrate Polymers, 76, 167–182.

[37] Taşkın, P. 2015. “Kitosanın radyasyonla bozunmasına deasetilasyon derecesinin etkisi”, Yüksek Lisans Tezi, Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 0-80.

[38] Zhang Y, Wang Q-S, Yan K, Qi Y, Wang G-F, Cui Y-L. Preparation, characterization, and evaluation of genipin crosslinked chitosan/gelatin three-dimensional scaffolds for liver tissue engineering applications”, J Biomed Mater Res Part A, 2016, 104, 1863–1870.

[39] Gil J.,   Li J., Valdes J.,  Harding A., Solis M., Davis S C.,  Christy R J.  A  PEGylated fibrin hydrogel‐based antimicrobial wound dressing controls infection without impeding wound healing, International Wound Journal, 2017,https://doi.org/10.1111/iwj.12791

[40] Gokarneshan N. 19 - Application of natural polymers and herbal extracts in wound management, Advanced Textiles for Wound Care (Second Edition), The Textile Institute Book Series, 2019, Pages 541-561.

[41] Şahan G., Demir A. Kitosan Biyopolimerinin Formları Ve Tekstil Uygulamaları. XIII. Uluslararası İzmir Tekstil ve Hazır Giyim Sempozyumu, 2014

[42]  Li P., Wang Y., Peng Z., She F., Kong L. Development of chitosan nanoparticles as drug delivery systems for 5-fluorouracil and leucovorin blends, Carbohydrate Polymers, 2011, 85, 3, 1, 698-704.

[43] Pillai C.K.S., Paul W., Sharma CP. Chitin and chitosan polymers: Chemistry, solubility and fiber formation, Progress in Polymer Science, 2009, 34, 7, 641-678.

[44] Kumirska J., Czerwicka M., Kaczyński  Z., Bychowska A., Brzozowski  K., Thöming J., Stepnowski  P. Application of Spectroscopic Methods for Structural Analysis of Chitin and Chitosan, Mar. Drugs 2010, 8, 1567-1636; doi:10.3390/md8051567 

 [45] Salehi A O M., Nourbakhsh M S., Rafienia M., Baradaran-Rafii A.,  Keshel S H.  Corneal stromal regeneration by hybrid oriented poly (ε-caprolactone)/lyophilized silk fibroin electrospun scaffold, International Journal of Biological Macromolecules, 2020, 161, 377-388.

[46] Khutoryanskiy VV. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers, Macromolecular Bioscience, 2011, 11, 6, 748-764.

[47]  Ways T M M., Lau W M., Khutoryanskiy V V. Chitosan and Its Derivatives for Application in Mucoadhesive Drug Delivery Systems, Polymers 2018, 10(3), 267; https://doi.org/10.3390/polym10030267

[48] Rodrigues F H. A., Spagnol C., Pereira A G. B., Martins A F.,  Fajardo A R.,  Rubira A F.,  Muni E C. Superabsorbent hydrogel composites with a focus on hydrogels containing nanofibers or nanowhiskers of cellulose and chitin, J. APPL. POLYM. SCI. 2014, DOI: 10.1002/APP.39725.

[49] Islam, N., Dmour, I., Taha, M. 2019. “Degradability of chitosan micro/nanoparticles for pulmonary drug delivery”, Heliyon, 5, e01684.

[50] Akalın, G. O. 2011.  “Jelatin hidrojellerinin sentezlenmesi, şişme/bozunma davranışlarının incelenmesi ve uygun immobilize Lipaz-Jelatin hidrojel sisteminin oluşturulması”, Yüksek Lisans Tezi, Gazi Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 0-105.

[51] Kozlowska J., Stachowiak N., Sionkowska A. Collagen/Gelatin/Hydroxyethyl Cellulose Composites Containing Microspheres Based on Collagen and Gelatin: Design and Evaluation, Polymers 2018, 10(4), 456; https://doi.org/10.3390/polym10040456.

[52]  Catoira M C.,  Fusaro L.,  Francesco D D.,  Ramella M.,  Boccafoschi F. Overview of natural hydrogels for regenerative medicine applications, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 2019,  30, Article number: 115 

[53] Topuz F C. Jelatin Bazlı Yenilebilir Film ve Kaplamalar. Akademik Gıda, 2018, 16(3) (2018) 332-339

[54]  Aykın E., Erbaş M. Farklı Kaynaklardan Üretilen Jelatinin Özellikleri Ve Sağlık Üzerine Etkileri. Gıda, 2016, 41 (3): 179-186.

[55] Raga F., Sanz-Cortes M., Bonilla F.,  Casañ E M.,  Bonilla-Musoles F., Reducing blood loss at myomectomy with use of a gelatin-thrombin matrix hemostatic sealant, Fertility and Sterility, 2009, 92, 1, 356-36

[56] Erge A., Zorba Ö. Functional Properties of Gelatin and Its Use in Food Industry, Turkish Journal of Agriculture-Food Science, 2018, DOI: https://doi.org/10.24925/turjaf.v6i7.840-849.1779.

[57] Mousavi S., Khoshfetrat A B., Khatami N.,  Ahmadian M., Rahbarghazi R. Comparative study of collagen and gelatin in chitosan-based hydrogels for effective wound dressing: Physical properties and fibroblastic cell behavior, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2019, 518, 4, 22, 625-631

[58] Bigi A., Cojazzi G., Panzavolta S., Roveri N., Rubini K. Stabilization of gelatin films by crosslinking with genipin, Biomaterials, 2002,  23, 24, 4827-4832

[59] Norziah M.H., Al-Hassan A., Khairulnizam A.B., Mordi M.N., Norita M. Characterization of fish gelatin from surimi processing wastes: Thermal analysis and effect of transglutaminase on gel properties, Food Hydrocolloids, 2009, 23, 6, 1610-1616

[60]  Tan W H.,  Takeuchi S. Monodisperse Alginate Hydrogel Microbeads for Cell Encapsulation, Adv. Mater. 2007, 19, 18, 2696–2701.

[61] Burdick J A.,  Prestwich G D. Hyaluronic Acid Hydrogels for Biomedical Applications, Adv. Mater. 2011, 23, H41–H56

[62] Kakehi K., Kinoshita M., Yasueda S. Hyaluronic acid: separation and biological implications, Journal of Chromatography B, 2003,  797, 1–2, 347-355.

[63]Mohammadinejad R., Kumar A., Ranjbar-Mohammadi M., Ashrafizadeh M., Han SS., Khang G., Roveimiab Z. Recent Advances in Natural Gum-Based Biomaterials for Tissue Engineering and Regenerative Medicine: A Review, Polymers, 2020, 12, 176; doi:10.3390/polym12010176.

[64] Javanbakht S., Shaabani A. Carboxymethyl cellulose-based oral delivery systems, International Journal of Biological Macromolecules, 2019, 133, 15, 21-29.

[65] Tonnesen M G., Feng X., Clark R A.F. Angiogenesis in Wound Healing, Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, 2000,  5, 1, 40-46. 

[66] Ahmed  T A E., Dare E V.,  Hincke M.  Fibrin: A Versatile Scaffold for Tissue Engineering Applications, Tissue Engineering Part B: Reviews, 2008, 14, 2, https://doi.org/10.1089/ten.teb.2007.0435

[67] Malafaya P B., Silva G A., 1Reis R L. Natural–origin polymers as carriers and scaffolds for biomolecules and cell delivery in tissue engineering applications, Advanced Drug Delivery Reviews, 2007, 59, 2007, 207–233.

[68] Hwang   M R.,  Kim J O.,  Lee J H.,  Kim Y I., Kim J H., Chang S W., Jin S G., Kim J A., Lyoo W S., Han S S., Ku S K., Yong C S., Choi H G. Gentamicin-Loaded Wound Dressing With Polyvinyl Alcohol/Dextran Hydrogel: Gel Characterization and In Vivo Healing Evaluation, AAPS PharmSciTech, 2010, 11, 3, DOI: 10.1208/s12249-010-9474-0.

[69]  Chirani N., Yahia L’H.,  Gritsch L.,  Motta F L., Chirani S.,  Faré S. History and Applications of Hydrogels, Journal of Biomedical Sciences ISSN 2254-609X, 2015, 4, 2:13.

[70] Sun G.,  Zhang X.,  Shen Y.,  Sebastian R.,  Dickinson L E.,  Fox-Talbot K.,  Reinblatt M.,  Steenbergen C.,  Harmon J W., Gerecht S. Dextran hydrogel scaffolds enhance angiogenic responses and promote complete skin regeneration during burn wound healing, PNAS, 2011, 27, 108 (52) 20976-20981; https://doi.org/10.1073/pnas.1115973108

[71] Paul W., Sharma C P. Chitosan and Alginate Wound Dressings: A Short Review, Trends Biomater. Artif. Organs, 2004, 18 (1), 18-23.

[72] Amin M C I M., Ahmad N., Halib N., Ahmad I. Synthesis and characterization of thermo- and pH-responsive bacterial cellulose/acrylic acid hydrogels for drug delivery, Carbohydrate Polymers, 2012, 88, 2, 465-473.

Dilruba Öznur Kazancı Göğüş

Ayşe Pınar Tüzüm Demir*

*Uşak Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Kimya Mühendisliği Bölümü,

pinar.demir@usak.edu.tr